Le amiloidosi sistemiche ereditarie

Le amiloidosi sistemiche ereditarie sono un gruppo di malattie a trasmissione autosomica dominante e ad esordio in età adulta causate da mutazioni in specifiche proteine plasmatiche: la transtiretina, l'apolipoproteina A-I, l'apolipoproteina A-II, il lisozima, la catena α del fibrinogeno e la gelsolina [1]. La presenza di una mutazione riduce la stabilità termodinamica della proteina mutata circolante e/o la rende suscettibile di modificazioni proteolitiche [2]. Nell'insieme le alterazioni strutturali indotte dalla presenza della mutazione attribuiscono alla proteina mutata la propensità ad aggregarsi nei tessuti formando fibrille di amiloide. Questo processo di aggregazione e di deposizione tessutale della proteina mutata avviene lentamente nel tempo e conduce all'insorgenza della malattia in età adulta. La penetranza di queste mutazioni è tuttavia molto elevata, mentre l'età di esordio può variare significativamente in relazione al tipo di mutazione in causa.
Le amiloidosi ereditarie sono malattie molto rare. Tuttavia, negli ultimi anni la disponibilità di test diagnostici molecolari ha favorito il riconoscimento di queste patologie, conducendo all'identificazione di un numero crescente ed inatteso di famiglie italiane affette da amiloidosi ereditaria e suggerendo che la prevalenza di queste forme sia ancora probabilmente sottostimata.

La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM 176300) è la forma di amiloidosi ereditaria più frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente dal fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo (RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della malattia. Si tratta quasi esclusivamente di mutazioni puntiformi che determinano la sostituzione di singoli residui aminoacidici. Alcune mutazioni sono significativamente ricorrenti in alcune regioni geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln è prevalente in Sicilia nel territorio di Noto e Avola mentre la mutazione Val30Met è presente in un cluster di famiglie della provincia di Cuneo. Per queste varianti è ragionevole ipotizzare un effetto fondatore.
Il quadro clinico è generalmente dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo. Classicamente la neuropatia periferica esordisce con una sindrome del tunnel carpale spesso bilaterale e con parestesie agli arti inferiori. Le disestesie tendono a progredire in direzione centripeta. Nel tempo si osserva una difficoltà nell'esecuzione dei movimenti fini delle mani e la insorgenza di dolori urenti alle estremità a cui si associa un progressivo deficit di forza che può condurre a difficoltà nella deambulazione. La neuropatia autonomica è spesso concomitante e solitamente determina impotenza, importanti alterazioni della motilità intestinale che si manifestano con stipsi ostinata alternata a diarrea, e ipotensione ortostatica sintomatica. Quasi sempre alla neuropatia si associa una cardiomiopatia restrittiva gradualmente progressiva. Nel caso di alcune mutazioni i sintomi e i segni attribuibili al coinvolgimento cardiaco possono rappresentare il quadro di esordio della malattia e possono dominarne l'evoluzione.

La amiloidosi da apolipoproteina A-I (AApoAI, MIM 107680) è una rara forma di amiloidosi sistemica caratterizzata dalla progessiva deposizione di fibrille di amiloide prevalentemente costituite da frammenti N-terminali di questa proteina. I depositi di amiloide interessano prevalentemente i reni, il cuore e il fegato, causando nefropatia, cardiomiopatia ed epatopatia. Dodici varianti amiloidogeniche di apoA-I sono state identificate fino ad oggi, di cui otto sono mutazioni missenso, una è una delezione ed una è una delezione/inserzione. La maggior parte di queste varianti è stata identificata in singole famiglie. La continua collaborazione con i centri clinici del Gruppo Italiano per lo Studio dell'Amiloidosi, ha recentemente favorito la caratterizzazione di una nuova forma familiare di amiloidosi da apoA-I associata ad una mutazione mai descritta in precedenza ed indicata come Leu75Pro [3]. La malattia è stata finora identificata in oltre 50 pazienti lombardi appartenenti a 25 famiglie fra loro non correlate e provenienti dalle provincie di Brescia, Bergamo e Cremona. Il quadro clinico è caratterizzato dalla lenta progressione della malattia amiloidotica con un andamento benigno, indicato anche dalla assenza di una significativa morbidità dovuta ad amiloidosi nelle generazioni precedenti a quelle osservate. La malattia tende ad esordire con ipogonadismo, conseguente alla localizzazione testicolare dei depositi di amiloide e/o con un innalzamento asictomatico degli indici epatici di colestasi. In molti di questi pazienti si manifesta inoltre una insufficienza renale cronica lentamente progressiva, in assenza di proteinuria. La assenza di proteinuria è un aspetto peculiare di questo tipo di amiloidosi poiché in generale l'amiloidosi renale si associa a proteinuria spesso in range nefrosico. Questa presentazione è compatibile con una nefropatia tubulo-interstiziale, confermata anche istologicamente in alcuni pazienti. Queste recenti osservazioni confermano pertanto la modalità di presentazione profondamente diversa di questa forma rispetto alla tipica patologia renale da amiloidosi in cui si osserva un prevalente o esclusivo coinvolgimento glomerulare.

Le amiloidosi da apolipoproteina A-II, da fibrinogeno e da lisozima, sono estremamente rare nel nostro paese. La malattia tende ad interessare prevalentemente il rene e si manifesta in età adulta con proteinuria glomerulare associata a progressiva insufficienza renale cronica.

Diagnosi

Una diagnosi corretta si basa sul riconoscimento clinico, sulla caratterizzazione immunoistochimica delle fibrille di amiloide e, in ultima istanza, sulla identificazione del gene mutato. Come già discusso nella precedente sezione, una diagnosi corretta è il presupposto per poter instaurare una terapia adeguata ed efficace. La presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria e la assenza di familiarità per la malattia non sono criteri sufficienti per escludere una forma familiare di amiloidosi e non devono pertanto indurre a priori ad escludere questa possibilità [4-6].

Terapia

Nonostante il notevole miglioramento delle conoscenze sulle basi molecolari della malattia, le possibilità terapeutiche per le amiloidosi geneticamente determinate sono oggi ancora limitate. Attualmente i pazienti affetti da amiloidosi ereditaria sono prevalentemente candidati al trapianto di fegato, cuore e/o rene, allo scopo di bloccare la sintesi del precursore amiloidogenico e sostituire l'organo infiltrato dalla malattia.
Come per la amiloidosi AL, la terapia di supporto assume quindi una significativa importanza.

Consulenza genetica

La dissociazione tra le possibilità diagnostiche e il limitato potenziale terapeutico richiede di porre estrema attenzione nella modalità di comunicazione della diagnosi ai pazienti e alle loro famiglie. Come per tutte le malattie ereditarie ad esordio tardivo, inoltre, situazioni di grave difficoltà si osservano spesso a partire dalla richiesta di esecuzione del test presintomatico da parte dei familiari sani con rischio genetico per la malattia. L'esecuzione del test predittivo richiede infatti un'accurata comprensione del problema da parte del probando e la consapevolezza dell'operatore sanitario dell'impatto che tale comunicazione potrà avere per la persona, per la famiglia e per la loro qualità di vita.

Bibliografia

[1] Benson MD. The hereditary amyloidoses. Best Practice and Research Clinical Rheumatology, 2003; 17:909-927.
[2] Merlini G and Bellotti V. Molecular mechanism of amyloidosis. N Engl J Med 2003; 349: 583-96.
[3] Obici L, Palladini G, Giorgetti S. et al. Liver biopsy discloses a new apolipoprotein A-I heredatary amyloidosis in several unrelated Italian families. Gastroenterology 20004; 126:1416-1422.
[4] Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE et al. Misdiagnosis of hereditary systemic amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002; 346: 1786-91.
[5] Anesi E, Palladini G, Perfetti V, Arbustini E, Obici L, Merlini G. Therapeutic advances demand accurate typing of amyloid deposits. Am J Med. 2001;111:243-4.
[6] Palladini G, Obici L, Merlini G. Hereditary amyloidosis. N Engl J Med 2002; 347:1206-7.