Amiloidosi AL

Nell'amiloidosi AL le fibrille sono formate dal frammento N-terminale di una catena leggera immunoglobulinica monoclonale. Pertanto, nell'AL, il responsabile della produzione della proteina amiloidogenica è un clone plasmacellulare neoplastico. L'amiloidosi da catene leggere è la forma più comune di amiloidosi sistemica nei paesi occidentali, con un'incidenza stimata di 0.8 per 100000 persone-anno [2].

Il clone amiloidogenico e le catene leggere amiloidogeniche
Il clone amiloidogenico comprende non solo plasmacellule midollari mature, ma anche cellule linfoplasmacitoidi nel midollo osseo e linfociti B circolanti [3,4]. Il clone midollare è solitamente di modeste dimensioni (percentuale media di plasmacellule midollari 7%). Solo il 5% dei pazienti con amiloidosi AL presenta i criteri diagnostici per mieloma multiplo [5].
Soltanto una minoranza delle catene leggere ha la capacità di formare fibrille d'amiloide: in uno studio su 1384 pazienti con gammapatia monoclonale seguiti alla Mayo Clinic per un tempo mediano di 15.4 anni, l'amiloidosi è insorta soltanto in 10 casi [6]. Pertanto, la capacità di formare amiloide è probabilmente correlata a caratteristiche strutturali peculiari delle catene leggere amiloidogeniche. I tre quarti delle catene leggere amiloidogeniche sono di isotipo λ ed i due geni Vλ , 6a e 3r, contribuiscono alla codificazione del 42% delle catene leggere amiloidogeniche [7]. Le catene leggere della famiglia λVI sono quasi invariabilmente associate con amiloidosi [8].
Caratteristiche peculiari delle catene leggere amiloidogeniche sono, almeno in parte, responsabili del tropismo d'organo dei depositi d'amiloide. In particolare, è stato dimostrato che le catene leggere λ 6a sono associate al coinvolgimento renale [7,9].

Diagnosi

L'amiloidosi deve essere considerata nella diagnosi differenziale in caso di sindrome nefrosica non diabetica, ipertrofia del ventricolo sinistro all'ecocardiografia, epatomegalia in assenza di alterazioni morfologiche all'ecografia o alla TC e polineuropatia.
La diagnosi di amiloidosi richiede la dimostrazione istologica dei depositi di amiloide. La struttura altamente ordinata delle fibrille conferisce ai depositi colorati con rosso Congo una tipica birifrangenza verde in luce polarizzata, che è patognomonica. L'aspirato con ago sottile di grasso periombelicale può sostituire la biopsia degli organi coinvolti nella grande maggioranza dei pazienti con amiloidosi AL sistemica (Figura 1) [10].

La sensibilità dell'aspirato di grasso addominale in 645 pazienti con amiloidosi AL riferiti al nostro Centro è stata dell'87%. Un'alternativa alla biopsia d'organo può anche essere la biopsia delle ghiandole salivari minori labiali [11]. Le biopsie del rene e del fegato hanno un rischio significativo di sanguinamento nell'amiloidosi e dovrebbero essere eseguite soltanto in casi selezionati, quando l'agoaspirato di grasso periombelicale e la biopsia delle ghiandole salivari minori labiali non portano alla diagnosi, ma persiste un fondato sospetto clinico di amiloidosi.

Una volta che è stata dimostrata la presenza di depositi di amiloide in un tessuto, per caratterizzare l'amiloidosi come AL è necessario dimostrare la presenza di un clone plasmacellulare. L'elettroforesi standard delle proteine del siero non è un metodo adeguato a questo scopo, poiché nel 56% dei pazienti affetti da amiloidosi la componente monoclonale non è riconoscibile con questa tecnica. E' quindi necessario effettuare un'elettroforesi con immunofissazione su siero ed urine. Su 645 pazienti con amiloidosi AL seguiti presso il Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche di Pavia, 627 (97%) avevano una componente monoclonale rilevabile per mezzo di immunofissazione ad alta risoluzione [12]. La quantificazione delle catene leggere libere circolanti è un valido complemento dell'immunofissazione ed è utile nel follow-up dei pazienti con amiloidosi AL dopo chemioterapia [13]. Inoltre, una popolazione monoclonale di plasmacellule può essere rilevata nell'84% dei pazienti con AL su aspirato di midollo osseo per mezzo di immunofluorescenza con antisieri anti k ed anti λ [14].

Il reperto di depositi di amiloide in un organo, in presenza di una componente monoclonale, è un elemento necessario ma non sufficiente per porre diagnosi di amiloidosi AL. Si deve infatti tenere presente la possibilità di un'associazione casuale tra amiloidosi non-AL (familiare, reattiva o senile) e gammapatia monoclonale [15]. L'identificazione certa della proteina amiloidogenica è essenziale per evitare una diagnosi scorretta ed un trattamento inappropriato [16]. La diagnosi di amiloidosi AL non deve essere presunta e nessun paziente deve ricevere una chemioterapia per una malattia clonale se la diagnosi non è stata verificata [17]. L'approccio diagnostico alle amiloidosi sistemiche necessita quindi di un'attenta valutazione clinica e di indagini immunoistochimiche e genetiche. L'immunoistochimica ultrastrutturale caratterizza con certezza i depositi di amiloide grazie alla co-localizzazione di anticorpi contro le diverse proteine amiloidogeniche con le fibrille e può essere eseguita su campioni di grasso periombelicale (Figura 2) [18].

Diagnosi

Le principali caratteristiche cliniche di 645 pazienti con amiloidosi AL riferiti al Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche di Pavia sono riportate in tabella.

Caratteristiche cliniche di 645 pazienti con amiloidosi AL
 
N(%)
mediana
range
Età (anni)  
62
29-91
Uomini
366(57)
   
Coinvolgimento d'organo      
rene
480(74)
   
cuore
347(58)
   
fegato
181(28)
   
SNP*
143(22)
   
SNA°
119(18)
   
tratto gastroenterico
51(8)
   
Numero di organi coinvolti>1
444(69)
   
Proteinuria (g/24h)  
3,7
0-56
Proteinuria >= 3 g/24 h
345(53)
   
Creatininemia (mg/dL)  
1,1
0.3-10.3
Creatininemia >= 2 mg/dL
115(18)
   
Spessore del setto interventricolare (mm)  
13
7-30
Spessore del setto interventricolare >= 15 mm
186(36)
   
Frazione di eiezione (%)  
57
18-80
Frazione di eiezione <= 40%
55(11)
   
*SNP= sistema nervoso periferico; ░SNA= sistema nervoso autonomo.


Nell'amiloidosi AL l'andamento clinico è in larga misura dipendente dalla presenza e dall'entità del coinvolgimento cardiaco al momento della diagnosi [19]. Inoltre, l'amiloidosi cardiaca aumenta in modo significativo la morbilità correlata al trattamento e la mortalità associata a regimi terapeutici aggressivi, come l'autotrapianto di cellule staminali (ASCT) [20]. Recentemente è stato messo in luce l'importante ruolo di nuovi marcatori biochimici di danno cardiaco nell'amiloidosi AL. Livelli elevati di troponine cardiache sono correlati ad una cattiva prognosi nei pazienti con amiloidosi AL, sia in quelli che ricevono un trattamento convenzionale [21], sia in quelli eligibili per ASCT [22]. Il nostro gruppo ha segnalato che il frammento N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) è un marcatore sensibile di disfunzione miocardica nell'amiloidosi AL ed il più importante determinante prognostico [23]. Di recente, il gruppo della Mayo Clinic ha proposto un sistema di stadiazione per l'amiloidosi AL basato sulle troponine cardiache sieriche e sul NT-proBNP [24].
Nonostante il grande impatto prognostico dell'amiloidosi cardiaca, la risposta ematologica al trattamento conferisce un beneficio in termini di sopravvivenza anche nei pazienti che presentano coinvolgimento del cuore alla diagnosi [23]. La concentrazione sierica di NT-proBNP varia insieme a quella della componente monoclonale amiloidogenica ed è correlata ai sintomi clinici d'insufficienza cardiaca nell'AL [23]. La riduzione della concentrazione di catene leggere circolanti indotta dalla chemioterapia si traduce immediatamente in una riduzione della concentrazone di NT-proBNP nel siero ed in un miglioramento dello scompenso cardiaco e questo avviene nella maggior parte dei casi prima che qualunque riduzione del deposito di amiloide possa essere documentata dall'ecocardiografia [23,25]. Tali osservazioni indicano che il NT-proBNP nel siero può essere usato come marcatore di risposta della funzione cardiaca alla chemioterapia ed è un utile strumento per il follow-up dei pazienti con amiloidosi AL. Questi dati sottolineano inoltre l'importanza di raggiungere una rapida riduzione della concentrazione della componente monoclonale attraverso terapie dirette contro il clone plasmacellulare amiloidogenico.

Terapia

L'attuale approccio terapeutico alle amiloidosi sistemiche è basato sull'osservazione che i depositi di amiloide possono essere riassorbiti e la disfunzione d'organo può regredire se la sintesi del precursore amiloidogenico è ridotta o annullata. Pertanto, al momento attuale, lo scopo della terapia nell'amiloidosi AL è diminuire rapidamente la concentrazione delle catene leggere monoclonali circolanti tramite la soppressione del sottostante clone plasmacellulare.
Il melphalan ad alte dosi seguito da ASCT è considerato il trattamento più efficace per l'amiloidosi AL. La risposta ematologica all'autotrapianto varia tra il 50 ed il 60%, con remissione completa in circa un terzo dei pazienti. Tuttavia, questa procedura si associa ad un'alta mortalità (13-14% in centri di riferimento), in particolare in pazienti con disfunzione cardiaca e coinvolgimento multiorgano [20]. Anche la morbilità correlata al trapianto è molto alta. In particolare, l'insufficienza renale acuta è una complicanza frequente (fino al 21%), ma è reversibile nel 50% dei casi [26]. Contrariamente all'esperienza acquisita nel mieloma multiplo, anche la mobilizzazione e la raccolta delle cellule staminali comportano un rischio significativo in pazienti con amiloidosi, inducendo complicanze gravi nel 15% dei casi. Date le modeste dimensioni del clone amiloidogenico, una citoriduzione pre-trapianto con VAD (vincristina, doxorubicina e desametasone) o altri schemi sembra non necessaria. Uno studio clinico randomizzato ha segnalato che il ritardo associato a debulking permette una progressione di malattia [27]. L'alta tossicità correlata al trapianto richiede una selezione molto attenta dei pazienti da avviare a questa procedura.
L'associazione di melphalan e prednisone (MP) per os è stata la terapia standard per l'amiloidosi AL per molto tempo ed ora è riservata ai pazienti a cattiva prognosi. Due importanti studi hanno stabilito l'efficacia di questo approccio ed hanno dimostrato che la colchicina non ha ruolo nel trattamento dell'amiloidosi AL [28,29]. Nello studio del gruppo della Mayo Clinic, il tasso di risposta al MP è stato del 28%, ma il tempo per ottenere la risposta è stato più lungo di 1 anno nel 30% dei casi [29]. Sebbene il MP sia il regime terapeutico meglio tollerato, il lungo tempo necessario per ottenere la risposta lo rende inadatto ai pazienti con malattia rapidamente progressiva.
Una risposta rapida alla terapia è essenziale nell'amiloidosi AL. Nel mieloma multiplo, il VAD può indurre una rapida risposta clonale. Tuttavia, questo schema presenta serie controindicazioni nell'amiloidosi AL: la vincristina può esacerbare la neuropatia periferica e autonomica, la doxorubicina non può essere impiegata in pazienti con disfunzione cardiaca a causa della sua cardiotossicità e le alte dosi di desametasone possono causare un'importante ritenzione idrica o lo scatenamento di aritmie ventricolari fatali.
Un recente studio multicentrico ha mostrato un tasso di risposta ematologica del 53%, con il 24% di remissioni complete nell'amiloidosi AL trattata con il solo desametasone (a cicli come nel VAD e seguito da mantenimento con desametasone ed interferone α) [30]. La tossicità di questo schema è importante: la mortalità correlata al trattamento è dell'8% e gli autori dello studio sconsigliano l'impiego di questo schema nei pazienti con scompenso cardiaco. Uno schema modificato, meno intenso, a base di desametasone (40 mg nei giorni 1-4 ogni 21 giorni), proposto dal nostro gruppo, è in grado di indurre una risposta nel 35% dei pazienti, in un tempo medio di 4 mesi, senza significativa tossicità [31].
Il nostro gruppo ha dimostrato che l'associazione di desametasone (40 mg nei giorni 1-4 ogni 28 giorni) e melphalan per os (MDex) in pazienti non eligibili per ASCT a causa dello stato avanzato della malattia, induce una risposta clonale nel 67% dei pazienti, con il 33% di remissioni complete e miglioramento della funzionalità d'organo nel 48% dei casi [32]. Il tasso di mortalità nei primi 100 giorni dopo MDex è del 4%. Questi risultati, anche se ottenuti in un gruppo di pazienti ad alto rischio, sono paragonabili a quelli raggiungibili con l'autotrapianto. Sono stati pertanto avviati presso il nostro Centro studi prospettici di raffronto tra ASCT ed MDex.
La thalidomide è mal tollerata nell'amiloidosi AL e, se impiegata come singolo agente, la sua efficacia non è soddisfacente [35,36] Il nostro gruppo ha utilizzato una combinazione di thalidomide (100-400 mg al dì) e desametasone (20 mg nei giorni 1-4, ogni 21 giorni) in pazienti con amiloidosi AL che non avevano risposto o che erano ricaduti dopo la terapia di prima linea. Una risposta clonale è stata osservata nel 48% dei casi con il 19% di remissioni complete in un tempo mediano di 3.6 mesi. E' stata tuttavia confermata l'alta incidenza (65%) di tossicità grave da thalidomide, se pure in assenza di mortalità correlata al trattamento. In particolare è stata documentata bradicardia sintomatica indotta dalla thalidomide nel 26% dei pazienti trattati. Si raccomanda pertanto un monitoraggio elettrocardiografico Holter mensile nei pazienti con amiloidosi AL trattati con thalidomide [37].
Il Revlimid, analogo della thalidomide, ed il Velcade, inibitore del proteosoma, che sono attivi nel mieloma multiplo, potrebbero rappresentare valide alternative nel trattamento dell'AL, ma si attendono ancora i risultati degli studi preliminari.
Inoltre, è molto attiva la ricerca di nuovi approcci per il trattamento dell'amiloidosi AL. Il nostro gruppo ha dimostrato che l'antraciclina iodinata 4'-iodo-4'deoxidoxorubicina è in grado di promuovere il riassorbimento dei depositi di amiloide. Questo farmaco, impiegato in dose bassa, non mielosoppressiva, ha prodotto una risposta nel 15% in pazienti con AL trattati in uno studio multicentrico internazionale [38].
Sono state anche studiate diverse strategie di immunoterapia attiva e passiva che, finora, non hanno dato risultati soddisfacenti in studi clinici.
La disponibilità di diversi regimi terapeutici efficaci rende possibile definire la strategia terapeutica più opportuna per ogni singolo paziente, al fine di ottenere una soppressione rapida ed efficace della sintesi delle catene leggere amiloidogeniche al minimo costo in termini di tossicità. Sebbene una remissione ematologica completa sia auspicabile, una riduzione delle catene leggere amiloidogeniche del 50-75% è spesso sufficiente a portare ad una stabilizzazione o regressione della disfunzione d'organo correlata all'amiloide e ad un miglioramento della sopravvivenza [37] Per ridurre il più possibile la tossicità e per guadagnare tempo prezioso nel caso sia necessario ricorrere ad una terapia di seconda linea, è raccomandato un follow-up molto stretto con misurazioni seriate della componente monoclonale.

Conclusioni

In pochi anni, i progressi nella biologia molecolare e nell'immunologia hanno approfondito le nostre conoscenze sull'amiloidosi AL. Sono ora disponibili nuovi marcatori biologici (troponine ed NT-proBNP) utili per definire la disfunzione cardiaca e la prognosi, rendendo più facile adattare la terapia ai singoli pazienti. La disponibilità della quantificazione seriata delle catene leggere libere faciliterà la determinazione della risposta ematologica alla terapia. Infine, negli ultimi anni, il nostro arsenale terapeutico si è significativamente ampliato. Queste acquisizioni hanno reso l'amiloidosi AL una malattia curabile, ma è ancora necessario diffondere ed approfondire tra i medici la conoscenza delle caratteristiche cliniche della malattia, allo scopo di raggiungere una diagnosi precoce e corretta.

Bibliografia

[1] Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96.
[2] Kyle RA, Linos A, Beard CM, Linke RP, Gertz MA, O'Fallon WM, Kurland LT. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood 1992;79:1817-22.
[3] Perfetti V, Bellotti V, Garini P, Zorzoli I, Rovati B, Marinone MG, Ippoliti G, Merlini G. AL amyloidosis. Characterization of amyloidogenic cells by anti-idiotypic monoclonal antibodies. Lab Invest 1994;71:853-61.
[4] Perfetti V, Colli Vignarelli M, Casarini S, Ascari E, Merlini G. Biological features of the clone involved in primary amyloidosis (AL). Leukemia 2001;15:195-202.
[5] Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA. Primary systemic amyloidosis with delayed progression to multiple myeloma. Cancer 1998;82:1501-5.
[6] Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, et al. A long term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Eng J Med 2002; 346:564-9.
[7] Perfetti V, Casarini S, Palladini G, Colli Vignarelli C, Klersy C, Diegoli M, et al. Analysis of V(lambda)-J(lambda) expression in plasma cells from primary (AL) amyloidosis and normal bone marrow identifies 3r (lambdaIII) as a new amyloid-associated germline gene segment. Blood 2002;100:948-53.
[8] Solomon A, Frangione B, Franklin EC. Bence Jones proteins and light chains of immunoglobulins. Preferential association of the V lambda VI subgroup of human light chains with amyloidosis AL (lambda). J Clin Invest 1982;70:453-60.
[9] Comenzo RL, Zhang Y, Martinez C, Osman K, Herrera GA. The tropism of organ involvement in primary systemic amyloidosis: contributions of Ig V(L) germ line gene use and clonal plasma cell burden. Blood 2001;98:714-20.
[10] Duston MA, Skinner M, Shirahama T, Cohen AS. Diagnosis of amyloidosis by abdominal fat aspiration: analysis of four years' experience. Am J Med 1987;82:412-4.
[11] Haculla E, Grateau G. Diagnostic tools for amyloidosis. Joint Bone Spine 2002;69:538-45.
[12] Merlini G, Marciano S, Gasparro C, Zorzoli I, Bosoni T, Moratti R. The Pavia approach to clinical protein analysis. Clin Chem Lab Med 2001;39:1025-8.
[13] Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, et al. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem 2001; 47: 673-680.
[14] Perfetti V, Colli Vignarelli M, Anesi E, Garini P, Quaglini S, Ascari E, Merlini G. The degrees of plasma cell clonality and marrow infiltration adversely influence the prognosis of AL amyloidosis patients. Haematologica 1999; 84: 218-221.
[15] Anesi E, Palladini G, Perfetti V, Arbustini E, Obici L, Merlini G. Therapeutic advances demand accurate typing of amyloid deposits. Am J Med 2001;111:243-4.
[16] Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE, Bybee A, Gilbertson JA, Gillmore JD, Pepys MB, Hawkins PN. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002;346:1786-91.
[17] Palladini G, Obici L, Merlini G. Hereditary amyloidosis. New Engl J Med 2002;347:1206-7.
[18] Arbustini E, Verga L, Concardi M, Palladini G, Obici L, Merlini G. Electron and immuno-electron microscopy of abdominal fat identifies and characterizes amyloid fibrils in suspected cardiac amyloidosis. Amyloid 2002;9:108-14.
[19] Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995;8:45-59.
[20] Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood 2002;99:4276-82.
[21] Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA, Therneau TM, Miller WL, Chandrasekaran K, McConnell JP, Burritt MF, Jaffe AS. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins. Lancet 2003;361:1787-9.
[22] Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, McConnell JP, et al. Prognostication of survival using cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2004;104:1881-7.
[23] Palladini G, Campana C, Klersy C, Balduini A, Vadacca G, Perfetti V, Perlini S, Obici L, Ascari E, Melzi D'Eril G, Moratti R, Merlini G. Serum N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide is a sensitive marker of myocardial dysfunction in AL amyloidosis. Circulation 2003;107:2440-5.
[24] Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Rajkumar SV, Fonseca R, Zeldenrust SR, McGregor CG, Jaffe AS. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004;22:3751-7.
[25] Merlini G, Palladini G, Bosoni T, et al. Circulating free light chain concentration correlates with degree of cardiac dysfunction in AL amyloidosis [abstract]. Clin Chem 2004;50:A69.
[26] Fadia A, Casserly LF, Sanchorawala V, Seldin DC, Wright DG, Skinner M, Dember LM. Incidence and outcome of acute renal failure complicating autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis. Kidney Int 2003;63:1868-73.
[27] Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, Falk RH, Finn KT, Dember LM, Berk JL, Quillen K, Anderson JJ, Comenzo RL, Skinner M. High-dose intravenous melphalan and autologous stem cell transplantation as initial therapy or following two cycles of oral chemotherapy for the treatment of AL amyloidosis: results of a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004;33:381-8.
[28] Skinner M, Anderson J, Simms R, et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996;100:290-8.
[29] Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Therneau TM. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone and melphalan, prednisone and colchicine. N Engl J Med 1997;336:1202-7.
[30] Dhodapkar MV, Hussein MA, Rasmussen E, et al. Clinical efficacy of high dose dexamethasone with maintenance dexamethasone/alpha interferon in patients with primary systemic amyloidosis: results of United States intergroup trial southwest oncology group (SWOG) S9628. Blood. Prepublished online on August 12, 2004, as DOI 10.1182/blood-2004-05-1924.
[31] Palladini G, Anesi E, Perfetti V, Obici L, Invernizzi R, Balduini C, Ascari E, Merlini G. A modified high-dose dexamethasone regimen for primary systemic amyloidosis. Br J Haematol 2001;113:1044-6.
[32] Palladini G, Perfetti V, Obici L, Caccialanza R, Semino A, Adami F, Cavallero G, Rustichelli R, Virga G, Merlini G. The association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004;103:2936-8.
[33] Seldin DC, Choufani EB, Dember LM, Wiesman JF, Berk JL, Falk RH, O'Hara C, Fennessey S, Finn KT, Wright DG, Skinner M, Sanchorawala V. Tolerability and efficacy of thalidomide for the treatment of patients with light chain-associated (AL) amyloidosis. Clin Lymphoma 2003;3:241-6.
[34] Dispenzieri A, Lacy MQ, Rajkumar SV, Geyer SM, Witzig TE, Fonseca R, Lust JA, Greipp PR, Kyle RA, Gertz MA. Poor tolerance of thalidomide in patients with primary systemic amyloidosis. Amyloid 2003;10:257-61.
[35] Palladini G, Perfetti V, Perlini S, Obici L, Lavatelli F, Caccialanza R, Invernizzi R, Comotti B, Merlini G. The association of thalidomide and intermediate dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with AL (primary) amyloidosis. Blood 2005 (in press).
[36] Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Cheson B, Barlogie B, Kyle RA, Palladini G, Geyer S, Merlini G. A multicenter phase II trial of 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin in primary amyloidosis (AL). Amyloid 2002;9:24-30.
[37] Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD, Bradwell AR, Pepys MB, Hawkins PN. Outcome in systemic amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 2003;122:78-84.