Amiloidosi reattiva (AA)

La amiloidosi reattiva è causata dalla persistente elevata concentrazione di una proteina della fase acuta, la siero amiloide A (SAA), il cui frammento aminoterminale si deposita in vari organi sottoforma di fibrille amiloidi. La sintesi e secrezione epatica di SAA è mediata dalle citochine pro-infiammatorie IL-1, IL-6 e TNFα [1]. L'amiloidosi reattiva si associa a patologie caratterizzate da uno stato flogistico cronico, quali le malattie autoimmuni, le febbri periodiche ereditarie [2], le infezioni croniche ed alcuni tipi di neoplasie caratterizzate da una marcata secrezione di citochine pro-infiammatorie.

Tabella condizioni associate all'amiloidosi AA
Malattie infiammatorie croniche
Infezioni Croniche
Neoplasie
Artrite reumatoide Osteomielite tubercolare Epatoma
Artrite psoriasiaca Bronchiectasie Carcinoma renale
Artrite cronica giovanile Lebbra Malattia di Castleman
Spondilite anchilosante Pielonefrite Malattia di Hodgkin
Sindrome di Behcet Ulcere da decubito Leucemia a cellule capellute dell'adulto
Sindrome di Reiter Malattia di Whipple Macroglobulinemia di Waldenström
Malattia di Still dell'adulto Acne conglobata  
Malattie infiammatorie intestinali Immunodeficienza comune variabile  
Febbri ereditarie periodiche
(FMF, TRAPS, HIDS, FCU, MWS)
Ipo-/agammaglobulinemia  
  Fibrosi cistica  
FMF - Febbre Mediterranea Familiare; TRAPS - sindrome periodica associata al recettore del Tumor Necrosis Factor; HIDS - Sindrome iperimmunoglobulinemia-D con febbre periodica; FCU - orticaria familiare da freddo; MWS - Sindrome di Muckle-Wells

La manifestazione clinica più comune è rappresentata dagli edemi declivi causati dalla proteinuria, spesso in range nefrosico, che, in mancanza di trattamento progredisce verso l'insufficienza renale. A questa si associano segni di coinvolgimento del sistema nervoso autonomo con importanti alterazioni dell'alvo, spesso diarroico, e ipotensione ortostatica. Nelle fasi avanzate della malattia i depositi di amiloide possono interessare il cuore con un quadro di cardiomiopatia restrittiva, scompenso destro e aritmie.
La diagnosi di amiloidosi AA deve essere sospettata in tutti i soggetti con patologia infiammatoria nota, ad esempio l'artrite reumatoide, associata a proteinuria ed edemi declivi. Frequentemente non vi sono patologie conclamate associate e la prima manifestazione è la disfunzione renale. I depositi di amiloide documentati su biopsia sono facilmente tipizzabili con anticorpi anti-AA in immunoistochimica. La misura della SAA sierica è un utile ausilio diagnostico: concentrazioni superiori ai 10 mg/L si associano solitamente alla progressiva deposizione della proteina come fibrille amiloidi. La ricerca della patologia alla base dello stato infiammatorio cronico può risultare particolarmente difficile, ad esempio la malattia di Castleman può essere localizzata in un singolo linfonodo viscerale. Per le febbri periodiche ereditarie sono disponibili presso il nostro Centro test diagnostici sul DNA.
La amiloidosi AA può essere reversibile e la funzione degli organi recuperata se la diagnosi è precoce ed il trattamento efficace. L'obiettivo della terapia è il controllo dello stato flogistico con riduzione della concentrazione della SAA sierica al di sotto dei 10 mg/L. E' stato infatti documentato che l'abbattimento della concentrazione della SAA sotto questa soglia si associa a regressione dei depositi di amiloide [3]. Per questo è di fondamentale importanza giungere rapidamente alla individuazione della causa dello stato flogistico cronico. Ad esempio, una forma di febbre periodica ereditaria non infrequente in Italia è la febbre mediterranea familiare. In questa patologia gli attacchi della malattia possono essere completamente controllati e la concentrazione della SAA sierica riportata a livelli di sicurezza grazie alla somministrazione di colchicina. Il trattamento con questo farmaco è in grado di prevenire completamente l'occorrenza di amiloidosi e di indurre la regressione dei depositi e dell'iniziale danno funzionale renale. Sono ora in rapido sviluppo terapie "biologiche" anti-citochine che contribuiranno sostanzialmente al trattamento delle patologie associate all'amiloidi reattiva.
In numerosi pazienti non è tuttavia possibile controllare adeguatamente lo stato flogistico. Per questo sono allo studio farmaci in grado di interferire con i meccanismi di deposito della amiloide. Il nostro centro ha partecipato ad uno studio internazionale di un nuovo farmaco (Fibrillex) che ha dimostrato di inibire la formazione di amiloide AA e di promuoverne il riassorbimento in modelli sperimentali della malattia. I risultati dello studio saranno resi noti entro luglio 2005.

Bibliografia

[1] Rocken C, Shakespeare A. Pathology, diagnosis and pathogenesis of AA amyloidosis. Virchows Arch 2002;440:111-22.
[2] Grateau G. Clinical and genetic aspects of the hereditary periodic fever syndromes. Rheumatology 2004;43:410-5.
[3] Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, Pepys MB, Hawkins PN. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet 2001;358:24-9.